Regresi nonparametrik dengan pendekatan spline merupakan salah satu analisis regresi yang digunakan untuk mengestimasi kurva regresi yang tidak diketahui. Spline truncated adalah potongan-potongan polinomial yang memiliki sifat tersegmen (piecewise polynomial) pada titik knot. Titik knot yang digunakan dalam penelitian ini adalah 1 titik knot, 2 titik knot dan 3 titik knot yang akan dipilih untuk membentuk model terbaik pada pemilihan titik knot optimal. Penelitian ini membahas mengenai pemilihan titik knot optimal menggunakan metode Generalized Cross Validation (GCV) dan Generalized Maximum Likelihood (GML) pada kasus demam berdarah dengue di Indonesia tahun 2020. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap demam berdarah dengue antara lain persentase penduduk miskin, persentase pelayanan kesehatan dan persentase tempat-tempat umum memenuhi syarat kesehatan. Berdasarkan hasil penelitian, diperoleh model regresi nonparametrik birespon spline truncated terbaik dari titik knot optimal menggunakan metode GCV dengan tiga titik knot yang menghasilkan nilai R2 sebesar 80,007%. Sedangkan titik knot optimal menggunakan metode GML adalah satu titik knot dengan nilai R2 sebesar 19,624%. Penelitian ini menunjukkan bahwa metode yang lebih tepat digunakan untuk pemilihan titik knot optimal pada kasus demam berdarah dengue di Indonesia Tahun 2020 adalah metode GCV.