Tujuan penelitian menganalisis dan membuktikan pengaruh kemandirian ekonomi daerah dan desentralisasi terhadap pengentasan kemiskinan serta kesejahteraan masyarakat di mediasi pembangunan ekonomi daerah di Provinsi Kalimantan Timur. Penelitian menggunakan data sekunder time series dan cross section atau data panel, yaitu rentang waktu 2013 sampai 2018 yang mengambil data sembilan dari sepuluh Kabupaten/Kota di Provinsi Kalimantan Timur. Penelitian ini menggunakan teknik permodelan dalam persamaan struktur (Structural Equation Modeling/SEM) dan menguji model menggunakan software warpPLS 6. Hasil menunjukkan bahwa kemandirian ekonomi daerah berpengaruh positif signifikan terhadap pembangunan ekonomi daerah dan negatif terhadap pengentasan kemiskinan. Pembangunan ekonomi daerah berpengaruh negatif signifikan terhadap pengentasan kemiskinan. Pembangunan ekonomi memediasi (partial mediation) hubungan kemandirian ekonomi daerah terhadap pengentasan kemiskinan. Desentralisasi berpengaruh negatif signifikan terhadap pembangunan ekonomi daerah namun berpengaruh positif tidak signifikan terhadap kesejahteraan masyarakat. Pembangunan ekonomi daerah berpengaruh positif signifikan terhadap kesejahteraan masyarakat dan memediasi (complete mediation) hubungan antara desentralisasi terhadap kesejahteraan masyarakat. Pengentasan kemiskinan berpengaruh negatif signifikan terhadap kesejahteraan masyarakat. Pengentasan kemiskinan memediasi (partial mediation) hubungan antara pembangunan ekonomi terhadap kesejahteraan masyarakat.