Kalkon merupakan senyawa yang memiliki berbagai aktivitas biologis. Pendekatan sintesis organik telah banyak digunakan untuk mendapatkan senyawa kalkon. Berbagai proses optimasi sintesis juga telah dilakukan untuk mendapatkan hasil yang lebih baik. Penelitian ini bertujuan untuk menyeleksi parameter utama yang berpengaruh pada sintesis kalkon. Penelitian dilakukan dengan menggunakan desain eksperimen Plackett-Burman. Dari sebelas parameter yang digunakan, sembilan parameter di antaranya menunjukkan pengaruh yang signifikan terhadap hasil rendemen kalkon yaitu suhu, waktu reaksi, jumlah mol benzaldehid, volume pelarut asetofenon, waktu pengendapan, volume pelarut benzaldehida, volume katalis, dummy 1 dan dummy 2. Volume katalis memberikan pengaruh positif tertinggi terhadap hasil sintesis sedangkan variabel volume pelarut asetofenon memberikan pengaruh negatif tertinggi terhadap hasil rendemen (P kurang dari 0.0001 dan nilai F = 15868.97). Selain itu, hasil optimasi kalkon menunjukkan hasil sintesis sebesar 20.32%.